进士出身
后周显德（954年―960年）初年，卢多逊考中进士，授任秘书郎、集贤校理，后升任为左拾遗、集贤殿修撰。北宋建隆三年（962年），以本官职担任知制诰，历任祠部员外郎。乾德二年（964年），任权知贡举。乾德三年（965年），加任兵部郎中。乾德四年（966年），又任权知贡举。乾德六年（967年），加任史馆修撰、判馆事。
受诏撰书
开宝二年（969年），宋太祖赵匡胤征讨北汉，任命卢多逊为知太原行府事。宋太祖移到常山，又任命他为权知镇州。军队回师后，在学士院值班。开宝三年（970年）春天，又主持贡举。开宝四年（971年）冬天，朝廷任命他为翰林学士。开宝六年（973年），出使南唐回朝，因此对宋太祖述说南唐衰弱可以攻取的形势。又受诏与人同修《五代史》，升任中书舍人、参知政事。恰逢父丧，几天后被朝廷起用处理政事。史馆修撰扈蒙请求恢复修撰时政记，诏令卢多逊专门负责此事。平灭南唐后，加任卢多逊为吏部侍郎。太平兴国初年（976年），授任中书侍郎、平章事。太平兴国四年（979年），跟从宋太宗赵光义征讨北汉回来，加任兵部尚书。
因罪流放
上言自辩 贪权难断当初，赵普出京镇守河阳，卢多逊上言自辩说：“外人说我妄自议论皇弟开封尹，皇弟忠孝全德，哪里有间隙！况且昭宪皇太后临终时，我实际上参与接受遗命。知我者是你，希望你明鉴。”宋太祖亲手封上这封信，藏在宫中。到宋太宗在位时，赵普又秘密上奏说：“我是开国旧臣，被权幸大臣中伤。”于是说到昭宪太后遗命以及先朝上书自辩之事。宋太宗在宫中访得赵普先前上的奏表，因此感悟，就把赵承宗留在京城。不久，重新起用赵普为宰相。卢多逊越发感到不安。赵普多次劝告卢多逊引退，卢多逊贪图权位，不能决断。
勾结秦王 群臣奏斩正好因为卢多逊曾经派堂吏赵白勾结秦王赵廷美的事被告发，宋太宗大怒，下诏一一列举他不忠的罪过，贬授为兵部尚书。第二天，把卢多逊交给官吏审问，命令翰林学士承旨李昉、学士扈蒙、卫尉卿崔仁冀、膳部郎中知杂事滕中正一同审讯。案情审结，召文武常参官在朝堂集议，太子太师王溥等七十四人上奏议论说：“谨按兵部尚书卢多逊，身任宰相，心怀怨望，秘密派遣堂吏，勾结亲王，互通声气，咒诅君父，大逆不道，败坏纲纪，上负国家恩宠，下亏为臣之节，应当予以诛罚，以正法律。请把卢多逊交给有关部门处理，削夺一切官爵，依法诛斩。秦王赵廷美，也请同卢多逊一起作出处理，其他牵连犯罪的人，希望按法律惩治。”
太宗下诏 流放崖州于是宋太宗下诏说：“臣子奉事君主，如果一臣事二主就是邪僻，臣下谋害皇上，必定遭到诛杀。兵部尚书卢多逊，从先朝提升参知政事，到我登位，让他正位宰相，职在协调，任当辅弼。身付重托，不思报答，反而包藏奸心，窥伺君位，指斥皇帝，勾结藩王，大逆不道，不宜备述。派遣身边大臣，一同处治他的案件，丑迹全部暴露，案件审结后，有关部门定刑，处廷集中议论，处以夷灭全族，毁灭他的住宅，以正法律，以合经义。还顾念他曾经身居重位，长期事奉朝廷，特地免除诛杀全族，只处以流放，确实是你有负于我，不是我没有恩情。卢多逊所任一切官爵以及三代祖先的封赠、妻子的官封，一并削夺追毁。全家人口，一同流放到崖州，所到各地由驿马遣送，即使有大赦，也不在宽赦之列。期周以上亲戚，一并刺配流放到边远州郡。宾客奴仆都放走。其余的依照百官所议处理。中书吏赵白、秦王府吏阎密、王继勋、樊德明、赵怀禄、阎怀忠一并在都门外处斩，并籍没他们的家财，亲属流放到海岛。”
去世特赦
卢多逊到海外，托遣送他的使者回朝时带奏表给朝廷谢恩。雍熙二年（985年），卢多逊在流所去世，终年五十二岁。诏令他家迁徙到容州，不久，又迁徙安置在荆南。端拱初年（988年），录用他的儿子卢雍为公安主簿，把他家被籍没的怀州墓地还给他。卢雍去世后，他的弟弟们都特敕授任州县官。咸平五年（1002年），又录用卢雍的弟弟卢宽为襄州司士参军。卢宽的弟弟卢察，考中景德年间进士，将要廷试时，特诏授任他为州掾。大中祥符二年（1009年），才改任簿尉。大中祥符三年（1010年），卢察护送卢多逊丧柩回葬襄阳，又诏令本州赐给他钱三十万。大中祥符四年（1011年），仍录用卢多逊的孙子卢又元为襄州司士。
