方苞自幼聪明，4岁能作对联，5岁能背诵经文章句，6岁随家由六合迁到江宁旧居居住，仍保留桐城籍。16岁随父回安徽桐城参加科举考试。24岁至京城，入国子监，以文会友，名声大振，被称为“江南第一”。大学士李光地称赞方苞文章是“韩欧复出，北宋后无此作也”。方苞32岁考取江南乡试第一名。康熙四十五年(1706年)考取进士第四名。时母病回乡，未应殿试。康熙五十年，《南山集》案发，方苞因给《南山集》作序，被株连下江宁县监狱。不久，解到京城下刑部狱，定为死刑。在狱中两年，仍坚持著作，著成《礼记析疑》和《丧礼或问》。
康熙五十二年，因重臣李光地极力营救，始得康熙皇帝亲笔批示“方苞学问天下莫不闻”，遂免死出狱，以平民身份入南书房作皇帝的文学侍从，后来又移到养蒙斋编修《乐律》。康熙六十一年，充武英殿修书总裁。雍正九年（1731年）解除旗籍，授詹事府左春坊左中允，次年迁翰林院侍讲学士。雍正十一年，提升为内阁学士，任礼部侍郎，充《一统志》总裁。雍正十三年，充《皇清文颖》副总裁。清乾隆元年（1736），再次入南书房，充《三礼书》副总裁。乾隆四年，被谴革职，仍留三礼馆修书。乾隆七年，因病告老还乡，乾隆帝赐翰林院侍讲衔。从此，他在家闭门谢客著书，乾隆十四年八月十八日（1749年9月29日）病逝。年82岁，葬于江苏六合。