自幼聪慧，琴棋书画无所不通，尤醉心于金元散曲及杂剧。嘉靖七年（1528年）中举，次年中进士。在户部云南司任主事，先后两次奉命运军饷去宁夏边防。曾针对边患严重、防务废弛的情况，上奏朝廷，提出澄清吏治、富国强兵，扫除边患的主张，但未引起朝廷的重视。嘉靖十三年，调任徐州监管粮仓。在任上大力整顿粮政，由于触犯宦官的利益，整顿受到抵制和破坏，最后以失败而千终。不久，调入吏部。先后任考功司主事、司勋司员外郎、文选司郎中等职，官至太常寺少卿。在世宗嘉靖二十年辛丑(1541)四月皇家的宗庙发生了火灾。他作为太常寺少卿，因责被宰辅夏言劾，此年，即嘉靖二十二年癸卯(1543)，他被正式免官，回到山东章丘原籍闲居。李开先回乡后，在章丘绿原山与同乡好友结成“词社”，又组织成立“富文堂词会”。嘉靖三十五年（1556年），其《闲居集》问世，收录诗词四卷、文章八卷。他还非常推崇民歌，认为“真诗只在民间”， 先后编刻《烟霞小稿》、《傍妆台小令》等民歌集。

嘉靖八年(1529)中进士，在户部任事。曾运饷金至宁夏，目睹边防荒弛，外患严重，深有感触。归途经陕西关中，登门拜访当时削职家居的文学家康海和王九思，为他们所赏识，自此缔交。自嘉靖十一至二十一年(1532～1542)，历任吏部考功司主事、稽勋司员外、文选司郎中、太常寺少卿，并曾提督四夷馆。此一时期他和王慎中、唐顺之、陈束、赵时春、熊过、任瀚、吕高等人诗文唱和，人称”嘉靖八子”，他们反对“文必秦汉，诗必盛唐”的文风，主张学习韩愈、柳宗元、欧阳修和曾巩，强调作品的思想内容，要求文字平易朴实。他因抨击当时执的夏言和严嵩，揭露当时政治的腐败，嘉靖二十一年(1542)被削职，回到章丘故居。在家修建亭园，结词社,征歌度曲，搜集戏曲及民间文学作品。他利用当时民间小曲的形式，写成《中麓小令》100首，流传很广，王九思曾和了100首，合刻为《傍妆台百曲》。嘉靖二十六年写成传奇戏曲《宝剑记》。晚年他用金、 元院本形式写成《园林午梦》、《打哑禅》等6种，总名《一笑散》。还用民间流行的《山坡羊》小曲形式写成《市井艳词》一书。他是当时著名的藏书家，尤以戏曲为多，有"词山曲海"之称，曾和他的弟子一起删定元人杂剧16种。