初露锋芒
董其昌，南直隶松江府上海县（今属上海市）董家汇人。生于嘉靖三十四年一月十九日（1555年2月10日）。17岁时，参加松江府会考。当时他写了一篇很得意的八股文，自以为准可夺魁，谁知发榜时竟屈居堂侄董原正之下。原因是知府衷贞吉嫌他试卷上的字写得差，文章虽好，只能屈居第二。此事使董其昌深受刺激，从此他发愤学习书法。以唐人颜真卿《多宝塔帖》为楷模，后来又改学魏、晋，临摹钟繇、王羲之的法帖。经过十多年的刻苦努力，董其昌的书法有了很大的进步，山水画也渐渐入门。
进退得宜
明万历十七年（1589年），董其昌考中进士，并因文章、书法优秀被选为庶吉士，人翰林院深造，供职于翰林院。翰林院学士田一儁去世，告假护柩南下数千里，送老师回福建大田县。一度担任皇长子朱常洛的讲官，不久，便告病回到松江。而京官和书画家的双重身份，使他的社会地位迥异往昔。其后，他相继担任过湖广提学副使、福建副使，一度还被任命为河南参政从三品的官职。
一年之后，他就奉旨以编修养病，“家食二十余年”。其时，正值明朝历史上长达十余年的“国本之争”，其间还发生了著名的“妖书案”、“楚太子狱”，朝廷内部为册立太子一事党争不休，风云诡谲。
董其昌借口回家养病辞官，直到泰昌元年（1620年），光宗朱常洛继位，董以帝师身份回到朝廷，授太常少卿，掌国子司业，修《神宗实录》。但光宗执政一个月就驾崩，继任的熹宗天启朝，魏忠贤与皇帝乳母客氏把持朝政，天启五年（1625年），董其昌被任命为南京礼部尚书，在任一年后即辞官退隐，“家居八载”。
崇祯五年（1632年），魏忠贤已死，政局趋向清明，七十七岁的董其昌第三次出仕，“起故官，掌詹事府事”。次年，温体仁将周延儒排挤出内阁，在魏忠贤余孽的鼓动下掀起党争，排斥东林。崇祯七年（1634年），董其昌又请求退归乡里。
从三十五岁走上仕途到八十岁告老还乡，为官十八年归隐二十七年。与家乡松江的先贤陆机崇奉“士为知己者死”相比，董其昌把明哲保身的政治智慧用得出神入化。他以科举入仕进入精英阶层，既结交东林派、公安派，又与反东林党人惺惺相惜，其谥号“文敏”就来自于阮大铖。
潜心书画
在研习经史之余，董其昌与同僚诸友切磋书画技艺，纵论古今，品评高下。又从韩世能那里借阅晋、唐、宋、元法帖宝绘，心摹手追，有时废寝忘餐，因而学问大进，开始在京中有些名气。在家乡，董其昌筑“来仲楼”、“宝鼎斋”、“戏鸿堂”、“画禅室”、“香光室”等，牙签玉轴，左图右史，置身其中，著书立说，探究古今书画艺术。他不遗余力地搜集王羲之、王献之、谢安、桓温、赵佶、米芾诸名家法书，于万历三十一年（1603年）刊刻《戏鸿堂法帖》行世。病休松江时期，他正值四十余岁的盛年，广闻博识，采集众长，悠居林泉，心闲手熟，创作了《葑泾访古图》《鹤林春社图》《浮岚暖翠图》《神楼图》《西湖八景图》《溪回路转图》等许多描绘江南风光的著名山水画。
民抄董宦
万历四十三年（1615）秋天，六十岁出头的董其昌辞官在家，他的两个儿子董祖常带人强抢佃户之女绿英。不久，董其昌因为在担任考官时不徇私情得罪的势家利用这个事情收买说书艺人钱二到处说唱这个编出来的故事，传言很快得到发酵。董其昌知道后追究到范昶身上，但范昶并不承认，而且还跑到城隍庙里起誓，为自己辩白。也许是城隍神灵验惩罚了范昶，也许是范昶自己做了亏心事心里犯虚害怕，不久范昶暴病而死，范母就认为反正这是董家所逼造成的，于是带着儿媳龚氏、孙媳董氏等女仆穿着孝服到董家门上哭闹。董家当然也有理不让，你自己造孽还起誓惹怒城隍神与我何干，对范家侵宅的行为进行了回击。范家儿子不堪其辱，冒死用一纸“剥褌捣阴”的讼状将董家告到官府。
时为明万历四十四年（1616年）春天，被人煽动的读书人把董府围住，两方大打出手，场面混乱。最后将董府数百间画栋雕梁、朱栏曲槛的园亭台榭尽付之一炬，十九日，乡民将董其昌建在白龙潭的书园楼居焚毁，还把董其昌手书“抱珠阁”三字的匾额沉在河里，这就是后来所谓的“民抄董宦”。
董其昌惶惶然避难于苏州、镇江、丹阳、吴兴等地，直到半年后事件才平息下来。
亦官亦隐
明泰昌元年（1620年），神宗驾崩，朱常洛即位，是为光宗。光宗即位，启用董其昌为太常少卿，掌国子司业。期间，奉命修《神宗实录》。天启五年（1625年），董被任命为南京礼部尚书，在任一年，退隐。
崇祯五年（1632年）。崇祯继位以后，励精图治，二年（1629年），魏忠贤死，政局开始澄清。董其昌“起故官，掌詹事府事”，时年七十七岁。六年（1633年），朝中周延儒遭温体仁排挤，离开内阁，温体仁在魏忠贤余孽的鼓动下，掀起党争，排斥东林，七年（1634年），董其昌又乞求致仕。
死后哀荣
崇祯九年九月二十八日戌时（1636年10月26日），董其昌在松江寓所逝世，享年八十二岁。（是日距董其昌知交好友袁可立三周年祭日十二天）后来葬于吴县（今属江苏）渔洋湾董氏坟茔。清顺治元年（1644年），南京南明福王政权以董其昌书画成就与元人赵孟頫相类，授予董其昌与赵孟俯相同的谥号“文敏”，后人因此把他称作“董文敏”。